1. Anatomía de la mama

La mama se sitúa en el tórax anterior, entre la segunda y la sexta costilla, y se proyecta hacia la axila en la llamada cola de Spencer. Tres estructuras mayores conforman la mama; la piel, el tejido subcutáneo y el tejido mamario, compuesto este último, a su vez, por parénquima y estroma.

El parénquima mamario se divide en 15-20 segmentos que conver gen de forma radial en el pezón. Cada segmento drena a un conducto colector de unos 2 mm, con una dilatación subareolar de 5-8mm, llamada lactiferous sinuses. Finalmente, al pezón drenan unos diez conductos colectores lácteos (1).

2. Drenaje linfático

Aproximadamente el 97% del flujo linfático de la mama se dirige a los ganglios axilares, y solo un 3% a las adenopatías de la mamaria interna.

Los ganglios axilares se agrupan en los siguientes:

Otros ganglios, como los ganglios interpectorales de Rotter, localizados entre el pectoral mayor y el menor, y distribuidos a lo largo del nervio pectoral lateral, y otras adenopatías menores, conforman el mapa ganglionar mamario.

A efectos prácticos terapéuticos y de diseminación, la axila ha sido dividida en tres niveles arbitrarios (Fig. 1):

Los ganglios de la cadena mamaria interna se sitúan en los espacios intercostales en la región paraesternal (1).

3. Cáncer de mama: Definición y diagnóstico

3.1. PRESENTACIÓN CLÍNICA

La forma de diagnóstico más frecuente en la actualidad es a través de las campañas de cribado poblacional. Todas las mujeres entre 50 y 69 años están invitadas a la realización de una mamografía bilateral bianual, que permitirá el diagnóstico de la enfermedad en estadios más precoces. Fuera de este contexto, la autopalpación conduce, a menudo, al diagnóstico. Otras formas menos frecuentes de manifestación incluyen la presencia de telorragia, cambios de aspecto en la piel y adenopatías axilares, entre otras (1).

3.2. DIAGNÓSTICO POR LA IMAGEN

El diagnóstico del cáncer de mama ha experimentado grandes avances, coincidiendo con la revolución tecnológica vivida los últimos años. Han aparecido nuevas técnicas y las ya existentes se han modificado sustancialmente.

• Mamografía: es la prueba inicial de estudio en caso de que haya una masa palpable, y también es la técnica de elección en el cribado mamográfico. La mayoría de los cánceres de mama se visualizan como una masa, microcalcificaciones o una distorsión, siendo la masa la forma de presentación más frecuente del cáncer. La mamografía, junto con la exploración física, puede identificar correctamente a más del 95% de las pacientes candidatas a una cirugía conservadora, permitiendo descartar eficazmente la presencia de una extensa afectación intraductal o una multicentricidad (2).

• Ecografía: de gran eficacia en pacientes con mamas densas, en las que la mamografía puede tener dificultades en identificar correctamente una neoformación. Permite la toma de biopsias con elevada fiabilidad y, además, es la técnica de elección para el estadiaje de la axila, crítico para la adecuada planificación de la cirugía axilar (2).

• Resonancia magnética nuclear: presenta la sensibilidad más elevada, siendo muy útil en caso de hallazgos dudosos en la mamografía, la ecografía o la exploración física. Es la técnica de elección ante el hallazgo de una metástasis axilar sin un primario mamario claro. También es la técnica que mejor permite monitorizar la respuesta a la quimioterapia neoadyuvante, aunque puede magnificar la respuesta a la misma. Respecto a su utilización en el abordaje inicial del cáncer de mama existe controversia, pues, a pesar de ser capaz de detectar mejor que las otras técnicas los focos tumorales alejados del principal, y también los primarios contralaterales ocultos, no queda claro que el diagnóstico de estos focos adicionales impacte en la supervivencia de las pacientes, pudiendo generar sobretratamiento (3, 4).

• PET-FDG: es una técnica útil en la valoración de la extensión de la enfermedad, sobre todo en los órganos a distancia, aunque también puede identificar lesiones mamarias o cercanas a la misma. Puede usarse como método de estudio de extensión en vez del TAC (tomografía axial computarizada) toracoabominal y la gammagrafía ósea. Sin embargo, se debe confirmar anatomopatológicamente la naturaleza de las lesiones observadas (2).

3.3. DIAGNÓSTICO ANATOMOPATOLÓGICO

El estudio citológico del tumor mamario nos informa de la presencia de células de carcinoma, pero no de su naturaleza infiltrante. Para distinguir entre un carcinoma in situ de un carcinoma infiltrante debemos disponer de una muestra histológica obtenida mediante una biopsia. También, a menudo, es cierto que la biopsia suele aportar más material para la valoración, por inmunohistoquímica o ISH (técnicas de hibridación in situ), de factores predictivos de respuesta, como el nivel de expresión de los receptores hormonales, HER2, ki67 (valora la proliferación) o la presencia de TIL (linfocitos infiltrantes de tumor).

4. Estadificación clínica inicial:

cTNM (tumor primario, ganglios linfáticos regionales y metástasis a distancia) (8ª edición)

CONSIDERACIONES INICIALES

La estadificación clínica se basa en los hallazgos de la exploración física y de las técnicas de imagen descritas. En caso de que haya discordancia se utilizará la que resulte más fiable en cada caso concreto a juicio del clínico. En caso de diversos focos tumorales en la misma mama, la estadificación clínica TNM se obtendrá con la medida del foco de mayor tamaño, no sumando, en ningún caso, los tamaños de focos tumorales distintos. Diferente situación es cuando hay pequeños focos muy cercanos al principal, siendo probablemente la misma entidad tumoral, valorando, entonces, el tamaño conjunto de la extensión tumoral.

Para definir cuál es el cálculo del tamaño tumoral se usará el eje mayor.

En cuanto a la valoración de la N, se utilizará la detección clínica para denominar los ganglios altamente sospechosos de malignidad, detectados por técnicas de imagen o por exploración física. En caso de confirmación patológica (punción con aguja fina) sin exéresis ganglionar, se añadirá el sufijo f [p ej. cN1(f)].

Estadificación en cáncer de mama (Figs. 2 y 3)

5. Clasificación molecular del cáncer de mama

Desde el año 2000, gracias al trabajo de Charles Perou (5), mediante el análisis de la expresión génica, usando microarrays de ADN, se consigue dividir el cáncer de mama en cuatro entidades moleculares claramente diferenciadas (posteriormente, cinco). Tras este trabajo inicial se ha extendido el estudio de las características moleculares del cáncer de mama, a nivel de metilación del ADN, expresión génica, secuenciación de exones, etc., y se reproduce claramente esta pertenencia de todos los cánceres de mama a uno de estos grupos de expresión génica.

• Luminal A: caracterizado por una alta expresión de los genes vinculados a los receptores hormonales (estrógeno y progesterona) (RE), HER2 negativo y una baja expresión de los genes de proliferación.

• Luminal B: moderada expresión de los genes “luminales” (RE, RP, GATABP3, X-box BP1...), y moderada-alta de genes vinculados a la proliferación.

• HER2 enriquecido: tumores que presentan una alta expresión de genes del amplicón ERBB2 en el cromosoma 17q22.24 y en ausencia de expresión de genes vinculados al receptor estrogénico.

• Basal like: ausencia de expresión de genes vinculados al receptor estrogénico juntamente con una alta expresión de los genes de keratina 5 y 17 y la proteína ligadora de ácidos grasos 7.

• Claudin-low: ausencia de los marcadores luminales, alta expresión de marcadores de transición epitelio-mesénquima y de genes ligados a la respuesta inmunitaria (6). Este grupo se describió posteriormente a la identificación de los diferentes subtipos intrínsecos por C. Perou (5).

Existe una clara diferencia pronóstica entre las pacientes con tumores luminal A y los demás subgrupos, siendo excelente el pronóstico de las pacientes luminales A con ganglios negativos. Estas pacientes presentan una menor sensibilidad a la quimioterapia. Actualmente, existe un test en el mercado que permite clasificar los tumores dentro de uno de estos subgrupos con adecuada fiabilidad, usando sets de solo cincuenta genes, menos extensos que los originales. También existen diferentes test genéticos que, estudiando sets de genes del tumor, permiten valorar la agresividad y el riesgo de la enfermedad para adecuar el tratamiento.

6. Clasificación histológica del cáncer de mama

El tipo histológico más frecuente es el carcinoma ductal infiltrante, que se distingue del segundo tipo más frecuente, el carcinoma lobulillar, por su positividad en la tinción para e-cadherina. Es la pérdida de esta molécula de adhesión la que confiere al carcinoma lobulillar su típica disposición de células “en fila india” y, probablemente, su especial patrón de diseminación por las serosas.

Otros tipos histológicos menos frecuentes y con características de menor agresividad son el carcinoma papilar, el coloide o mucinoso, y el tubular, aunque otras condiciones biológicas o patológicas puedan condicionar la agresividad final.

7. Factores patológicos predictivos de respuesta

•  Receptores hormonales (RH): los receptores de estrógeno y/o de progesterona están expresados en aproximadamente un 60-70% de los tumores mamarios, siendo aún mayor la proporción en pacientes posmenopáusicas. Según la reciente revisión de la Sociedad de Patología Americana se consideran tumores receptores hormonales positivos si un 1% o más de las células expresan al menos uno de los dos receptores (7). El tratamiento hormonal o endocrinoterapia solo estará indicado en estas pacientes.

•  HER2: receptor de membrana con actividad tirosinquinasa que confiere agresividad al tumor en ausencia de tratamiento específico dirigido. Se considera positivo cuando se observa por inmunohistoquímica una intensidad de tinción de 3+ en al menos el 10% de las células o el gen está amplificado según técnicas de hibridación in situ. Solo las pacientes con tumores HER2+ recibirán tratamientos específicos anti-HER2.

• Los tumores con alta proliferación tumoral, con Ki67 superior al 14%, se benefician más de los tratamientos con quimioterapia. Los TIL (linfocitos infiltrantes de tumor) o la expresión de PD-L1 pueden relacionarse con mejor respuesta a los tratamientos de inmunoterapia que actualmente están en investigación.

8. Estadios del cáncer de mama: Grupos pronóstico

Las características biológicas y el subtipo intrínseco del cáncer de mama, junto al volumen tumoral, marcan el pronóstico de la enfermedad. Desde poco después de ser descritos por Charles Perou, la Dra. Sorlie dejó en evidencia la fuerte carga pronóstica de los mismos en una serie de pacientes que no habían recibido ningún tratamiento sistémico (8) (Fig. 4).

Probabilidad de supervivencia

Según el volumen de enfermedad se pueden definir tres grupos pronósticos: enfermedad localizada (enfermedad únicamente en la mama), enfermedad locorregional (afectación también de los ganglios locorregionales) y enfermedad a distancia o metastásica. El promedio de supervivencia para cada uno de estos grupos y para la enfermedad sin estadio conocido se presenta en la siguiente tabla II.

Dentro del grupo de ganglios positivos también se definen categorías de supervivencia según el número de ganglios locorregionales afectados (Fig. 5). Esta figura demuestra la tasa de supervivencia observada para 211.645 casos con carcinoma de mama diagnosticado entre los años 2001-2002. Para una descripción más detallada de la supervivencia por estadio en relación a los primeros cinco años posteriores al diagnóstico ver la figura 6.

9. Tipos de tratamiento del cáncer de mama

9.1. CIRUGÍA LOCAL

La cirugía continúa siendo, junto a la radioterapia cuando está indicada, el tratamiento locorregional del cáncer de mama localizado o regional. En pacientes con afectación metastásica a distancia la realización de una cirugía del tumor local debe decidirse teniendo en cuenta las características clínicas de la paciente. Las opciones de cirugía para el tratamiento del tumor primario son: cirugía conservadora preservadora de la mama más radioterapia y mastectomía, con o sin reconstrucción. La supervivencia es equivalente en cualquiera de las opciones elegidas (9-11). Además del tratamiento quirúrgico del tumor mamario se debe realizar también la estadificación de la axila (será comentado en el capítulo de cirugía axilar).

El tipo de cirugía que se debe realizar en el tumor primario depende de varios factores; entre ellos, la localización y el tamaño del tumor, el tamaño de la mama, los hallazgos radiológicos (mamografía, eco 9. Tipos de tratamiento del cáncer de mama 36 37 y/o RM –resonancia magnética- de mama) y el deseo de la paciente de conservar o no la mama. Existen algunas contraindicaciones (absolutas y/o relativas) para realizar una cirugía conservadora de mama como son: la radioterapia previa, la enfermedad multifocal y/o la multicéntrica, o tener antecedentes de enfermedades del colágeno.

TIPOS DE CIRUGÍA

Tumorectomía o lumpectomía: es la cirugía que extirpa el tumor y una pequeña cantidad de tejido mamario normal alrededor de este.

Mastectomía parcial: cirugía para extirpar la región de la mama afectada por el cáncer y algo del tejido normal que la rodea.

Mastectomía simple: cirugía para extirpar toda la mama.

Mastectomía radical modificada: cirugía para extirpar la mama que contiene el tumor más la disección de los ganglios linfáticos axilares nivel I y II. No incluye la resección de ninguno de los dos músculos pectorales.

Para las pacientes que optan por una mastectomía total se puede realizar una cirugía plástica en el momento de la mastectomía (reconstrucción inmediata) o en algún momento posterior (reconstrucción diferida) (12).

9.2. CIRUGÍA AXILAR

Importantes cambios se están produciendo actualmente en este aspecto del tratamiento del cáncer de mama. Tradicionalmente, la cirugía de los tumores localizados incluía la disección de los ganglios axilares como parte de la valoración pronóstica y el tratamiento de la enfermedad, pues el estado de los ganglios axilares es el factor pronóstico independiente más potente, y es importante el control local de la enfermedad.

En el caso de una linfadenectomía axilar se realizará una extirpación de los ganglios de los niveles I y II de Berg, reservando la exéresis de los ganglios del nivel III para los casos de afectación macroscópica en los niveles I y II.

Desde los datos reportados por Krag en 1993, el vaciado axilar ha sido reemplazado por la biopsia selectiva del ganglio centinela en la mayoría de los cánceres. Esta técnica permite reducir considerablemente la morbilidad asociada a la disección axilar (braquiedema, alteraciones de la movilidad, pesadez...). Inicialmente, está restringida a tumores con bajo riesgo de afectación axilar y seguida de una linfadenectomía en el caso de positividad en el análisis del ganglio. Actualmente, se realiza en un espectro más amplio de casos, siendo ampliamente aceptado en tumores multicéntricos, de hasta 5 cm.

También se indica realizar una biopsia selectiva del ganglio centinela en aquellos pacientes con un bajo volumen tumoral ganglionar (máximo dos ganglios afectos), si la paciente es sometida a una cirugía conservadora de la mama y, por tanto, será candidata a radioterapia adyuvante.

De acuerdo con la guía de NCCN en su versión 2.2021, la actitud en la axila en el cáncer de mama inicial se muestra en la figura 7 (13).

9.3. TRATAMIENTO SISTÉMICO

El tratamiento del cáncer de mama inicial depende de sus características biológicas y de la extensión de la enfermedad. Los pacientes en estadio I, con posibilidad de tratamiento conservador de la mama, recibirán adyuvancia tras la cirugía radical, mientras que en estadios II y III pueden recibir tratamiento neoadyuvante para reducir la extensión de la cirugía, realizar un tratamiento precoz de las micrometástasis y valorar la sensibilidad al tratamiento. Cada vez administramos más tratamiento neoadyuvante no solo por la información que aporta, sino por la posibilidad, además, de dar tratamientos “de rescate” a las pacientes con no respuestas patológicas completas al tratamiento inicial.

En líneas generales, las pacientes recibirán los siguientes tratamientos según las características biológicas del tumor:

El cáncer de mama en estadio IV (con presencia de metástasis a distancia) es una enfermedad muy sensible a diferentes y secuenciales líneas de tratamiento, pero incurable, salvo en casos anecdóticos, descritos sobre todo en pacientes con poco volumen tumoral, con lesiones únicas resecadas, y en tumores HER2+, por lo que el tratamiento y su toxicidad debe ser discutido ampliamente con la paciente.

La selección del tratamiento dependerá, sobre todo, del subtipo tumoral y de la expresión de receptores hormonales y HER2. Sin embargo, también debemos considerar el intervalo libre de enfermedad tras la cirugía inicial, los tratamientos previos recibidos y la presencia o no de metástasis viscerales con un posible compromiso vital a corto plazo, así como el deseo de la paciente.

10. Estadificación patológico: pTNM

El AJCC (Comité Conjunto Americano del Cáncer) designó los estadios patológicos mediante la estadificación TNM. La definición de T no es distinta al T clínico; en la determinación del tamaño deberán tenerse en cuenta los hallazgos microscópicos de tumores microinvasores. Las categorías ganglionares vienen referidas en las siguientes tablas y en la figura 8.

11. Bibliografía

• 1. Osborne MP, Boolbol SL. Breast Anatomy and Development. En: Diseases of the Breast. Philadelphia: 2010. p 1-11.
• 2. Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Osborne CK. Diseases of the Breast. 4th edition. Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia: 2010.
• 3. Morris EA, Schwartz LH, Dershaw DD et al. MR imaging of the breast in patients with occult primary breast carcinoma. Radiology. 1997;205:437-40.
• 4. Morrow M. Management of nonpalpable breast lesions. Prin Pract Oncol. 1990;4:1-11.
• 5. Perou CM, Sørlie T, Eisen MB et al. Molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2000;406:747-52.
• 6. Prat A, Parker JS, Karginova O et al. Phenotypic and molecular characterization of the claudin-low intrinsic subtype of breast cancer. Breast Cancer Res. 2010;12(5):R68.
• 7. Elizabeth M, Hammond H, Hayes DF, Dowsett M et al. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Guideline recommendations for Immunohistochemical Testing of Estrogen and Progesterone Receptors in Breast Cancer. J Clin Oncol. 2010;28:2784-95.
• 8. Sørlie T, Perou CM, Tibshirani R, Aas T, Geisler S, Johnsen H et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci. 2001;98:10869-74.
• 9. Abrams JS, Phillips PH, Friedman MA: Meeting highlights: a reappraisal of research results for the local treatment of early stage breast cancer. J Natl Cancer Inst. 1995;87(24):1837-45.
• 10. Fisher B, Anderson S, Bryant J et al. Twenty-year follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer. N Engl J Med. 2002;347(16):1233-41.
• 11. Veronesi U, Cascinelli N, Mariani L et al. Twenty-year follow-up of a randomized study comparing breast-conserving surgery with radical mastectomy for early breast cancer. N Engl J Med. 2002;347(16):1227-32.
• 12. Scanlon EF: The role of reconstruction in breast cancer. Cancer. 1991;68(5 Suppl):1144-7.
• 13. NCCN Guidelines-Breast Cancer version 2.2021.
• 14. Goss PE, Ingle JN, Martino S et al. Randomized trial of letrozole following tamoxifen as extended adjuvant therapy in receptor-positive breast cancer: updated findings from NCIC CTG MA.17. J Natl Cancer Inst. 2005 Sep 7;97(17):1262-71.
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• 18. Chan A, Moy B, Mansi J, Ejlertsen B, Holmes FA et al. Final Efficacy Results of Neratinib in HER2-positive Hormone Receptor-positive Early-stage Breast Cancer From the Phase III ExteNET Trial. Clin Breast Cancer 2021;21(1):80-91.e7.

Autoría

Dra. Montserrat Muñoz Mateu Servicio Oncología Médica
Coordinadora de la Unidad de Mama
Hospital Clínic, Barcelona

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